Endocannabinoide können mehr

von Oliver Ullrich und Regine Schneider-Stock, Magdeburg
Das Endocannabinoid-System besteht aus Cannabinoid-Rezeptoren, ihren endogenen
Liganden sowie Enzymen für die Synthese und den Abbau von Endocannabinoiden. Es ist an
der Regulation vielfältiger Funktionen im Zentralnervensystem beteiligt, aber auch an der Zell-
Zell-Kommunikation im Immunsystem und der Regulation von Proliferation und Zelltod.
Medikamente zum Eingriff in dieses System sind derzeit kaum verfügbar, könnten aber in
Zukunft eine sehr wirksame Option zur Immunmodulation und Tumortherapie darstellen.

Der Gebrauch von Marihuana (Cannabis) aus medizinischer Indikation reicht geschichtlich sehr weit
zurück. Erste Aufzeichnungen stammen aus dem antiken China, wo es zur Therapie von Fieber und
bei Konzentrationsstörungen eingesetzt wurde. Nach Europa durch die Truppen Napoleon Bonapartes
aus Ägypten eingeführt, wurde es von europäischen Medizinern aufgegriffen und im 19. Jahrhundert
häufig verschrieben. Heute wird die Wirksamkeit in klinischen Studien untersucht; die Wirksubstanz
Delta-9-Tetrahydrocannabinol (THC; Dronabinol) ist bereits als Medikament in den USA und Kanada
zugelassen (Marinol™) (1). Die medizinische Anwendung von Cannabis und seinen Inhaltsstoffen
stand noch bis vor kurzem auf einer hauptsächlich empirischen Basis, teilweise fundiert durch
entsprechende klinische Beobachtungen und Studien.
Die Entdeckung, Klonierung und Lokalisation von Cannabinoid-Rezeptoren und die Identifikation ihrer
endogenen Liganden haben in den letzten Jahren das Tor zur systematischen, biomedizinischen
Erforschung von Cannabis weit aufgestoßen und neue Perspektiven der medizinischen Nutzung
eröffnet. Dabei wurde deutlich, dass das Endocannabinoid-System wahrscheinlich ein fundamentales
Regulationssystem im Nerven- und Immunsystem darstellt, dessen Funktion eng mit physiologischen
und pathologischen Prozessen verknüpft ist. Somit könnte es künftig ein lohnendes Ziel für
therapeutische Eingriffe sein.

Auf einen Blick

Das Endocannabinoid-System repräsentiert ein körpereigenes, physiologisches
Regulationssystem, das neben seiner Funktion im ZNS auch an der Steuerung des Immunsystems
und des apoptotischen Zelltods beteiligt ist. Die Endocannabinoide Anandamid und 2-
Arachidonylglycerol sind volle Agonisten an den Rezeptoren CB1 und CB2, während der Cannabis-
Inhaltsstoff Delta-9-Tetrahydrocannabinol ein partieller Agonist an beiden Rezeptortypen ist. CB1-
Rezeptoren sind hauptsächlich auf Nervenzellen, CB2-Rezeptoren auf Zellen des Immunsystems
lokalisiert. Tierexperimentelle Studien haben viel versprechende Ergebnisse bei chronischentzündlichen
Erkrankungen des ZNS und des Magen-Darm-Trakts sowie in der Antitumortherapie
von Gliomen geliefert. Daher besteht die berechtigte Hoffnung, dass spezifische CB1- oder CB2-
Rezeptoragonisten oder -antagonisten oder gezielte Eingriffe in den körpereigenen Endocannabinoid-
Stoffwechsel ganz neue therapeutische Perspektiven eröffnen könnten. Die umfassende Erforschung
des Systems, seiner Signalwege und seiner Bedeutung für Gesundheit und Krankheit bedeutet eine
große Herausforderung für die interdisziplinäre Zusammenarbeit von Immunologen,
Neurowissenschaftlern und Pharmakologen.
Die wissenschaftliche Erforschung wurde durch die Identifikation von THC als psychoaktive und
Cannabidiol (CBD) als nicht-psychoaktive Subtanz in Marihuana (2) eingeleitet. Die Entdeckung und
Klonierung der körpereigenen Cannabinoid-Rezeptoren CB1 (3) und CB2 (4) in den 90er-Jahren
ermöglichte dann die Identifikation der endogenen Liganden (5, 6).

Zwei Rezeptortypen identifiziert
Bisher wurden zwei Cannabinoid-Rezeptortypen identifiziert: der hauptsächlich auf Neuronen
lokalisierte CB1-Rezeptor (3) und der hauptsächlich auf Zellen des Immunsystems zu findende CB2-
Rezeptor (4). Darüber hinaus gibt es deutliche Hinweise auf die Existenz weiterer, noch nicht
identifizierter Rezeptoren (7).
CB1-Rezeptoren werden im ZNS hauptsächlich von Nervenzellen exprimiert (8). Auch Zellen des
Immunsystems haben CB1-Rezeptoren, allerdings etwa 10- bis 100fach häufiger den CB2-Typ.
Innerhalb des Immunsystems wurden CB2-Rezeptoren (in absteigender Reihung der
Expressionsstärke) auf B-Zellen, NK-Zellen, Monozyten, neutrophilen Granulozyten und T-Zellen
gefunden (9). Daneben exprimieren auch antigenpräsentierende dendritische Zellen CB1- und CB2-
Rezeptoren (10), deren Funktion noch unbekannt ist.
Die Expression von Cannabinoid-Rezeptoren hängt stark vom Funktionszustand der Immunzellen ab.
So wird beispielsweise die CB2-Expression in Makrophagen durch deren Aktivierungszustand
reguliert und durch proinflammatorisch wirksames IFN-g verstärkt (11). Auf der anderen Seite reduziert
die Differenzierung von B-Zellen (12) und der Einfluss des antiinflammatorischen Zytokins TGF-b in
Lymphozyten (13) die CB2-Expression.
Cannabinoid-Rezeptoren finden sich im ZNS nicht nur auf Nervenzellen, sondern auch auf Gliazellen.
Mikrogliazellen als Monozyten-ähnliche, parenchymatöse Immunoeffektorzellen des ZNS exprimieren
funktionell aktive CB1- und CB2-Rezeptoren (14, 15). Analog zu den Makrophagen der Peripherie
wird die CB2-Expression auf Mikrogliazellen stark vom lokalen Zytokinmilieu beeinflusst. Auch hier
verstärken entzündliche Veränderungen, zum Beispiel das proinflammatorische Zytokin IFN-g, die
CB2-Expression (11).
Beide Rezeptortypen kommen auch auf Oligodendrozyten vor (16), allerdings mit noch unbekannter
Funktion. Ob CB2-Rezeptoren auf Astrozyten gebildet werden, ist fraglich (7).
Cannabinoid-Rezeptoren sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, die MAP-Kinasen (Mitogen-activated
protein kinases) aktivieren und durch Gi/o-Proteine die Adenylatcyclase-Aktivität inhibieren (17). Nach
Klonierung dieser Rezeptoren gelang die Identifikation von Arachidonoylethanolamid (Anandamid,
AEA) (5) und 2-Arachidonoylglycerol (2-AG) (6) als endogene Liganden. Damit war ein neues
biologisches Regulationssystem entdeckt.

Endocannabinoide entdeckt
Das Endocannabinoid-System besteht aus Cannabinoid-Rezeptoren, ihren endogenen Liganden
sowie Enzymen für die Synthese von Endocannabinoiden und deren Abbau. Es wurde vermutlich
bereits in der Frühzeit der Artenentwicklung angelegt und ist evolutionär hochgradig konserviert (18).
Unter physiologischen Bedingungen ist es je nach Spezies und Alter unterschiedlich aktiviert (19).
Endocannabinoide werden vom Körper durch Hydrolyse von Lipid-Precursoren in der Zellmembran
synthetisiert (20). Dabei entsteht durch Spaltung von N-Arachidonoyl-phosphatidylethanolamin durch
Phospholipase D das Anandamid und durch Spaltung von Diacylglycerol durch Diacylglycerollipase
das 2-Arachidonoylglycerol. 2-AG ist im Hirngewebe in deutlich höheren Konzentrationen als AEA
vorhanden und wird an wichtigen Kreuzungsstellen des Lipidstoffwechsels produziert, während der
zur Bildung von AEA führende Stoffwechselweg sehr spezifisch ist. Daher wird AEA wahrscheinlich
nur „bei Bedarf“ hergestellt, während 2-AG ständig im Gewebe präsent ist. Beide Endocannabinoide
sind Agonisten an CB1- und CB2-Rezeptoren.
Viele Zelltypen, aber vor allem die Zellen des Immunsystems, können Endocannabinoide bilden (21).
So kurbeln durch ATP stimulierte, purinerge Rezeptoren auf Mikrogliazellen bei entzündlichen
Prozessen Calcium-gesteuert die Endocannabinoid-Produktion rapide an (15), wodurch es zu
erhöhten Konzentrationen von 2-AG und AEA im Hirn und Rückenmark kommt (22). Auch stimulierte
Makrophagen setzen Endocannabinoide frei (7).
Ebenso können viele Zellen Endocannabinoide metabolisieren (21). AEA wird durch eine
Fettsäureamidhydrolase (FAAH) und 2-AG durch eine Monoglyceridlipase (MGL) abgebaut. Die
Existenz von spezifischen Transportern wird noch kontrovers diskutiert (23). Die FAAH ist im ZNS
hauptsächlich in den Nervenzellen vorhanden, wahrscheinlich auch in Astrozyten (24). Sie ist
ebenfalls in Zellen des Immunsystems weit verbreitet, so in T-Zellen (25), Makrophagen (21) und
dendritischen Zellen (26). Makrophagen sind eine der wesentlichen Quellen für Endocannabinoide,
inaktivieren diese aber auch sehr schnell.
Endocannabinoide werden zu anderen biologisch aktiven Substanzen metabolisiert. So entsteht beim
Abbau von 2-AG Arachidonsäure und bei der Verstoffwechselung von AEA über die Cyclooxygenase
Prostaglandin E2, die beide proinflammatorische Mediatoren darstellen (27). Auch Thrombozyten und
Leukozyten nehmen AEA auf und verstoffwechseln es zu 12(S)-Hydroxy-arachidonylethanolamid
(12(S)-HAEA) und in geringerem Ausmaß zu 15(S)-Hydroxy-arachidonylethanolamid (15(S)-HAEA).
Hierbei bindet 12(S)-HAEA mit einer ähnlichen Affinität wie AEA an Cannabinoid-Rezeptoren, ist aber kein Substrat der FAAH. Es wird daher vermutet, dass die Konversion von AEA zu seinem
sekundären Metaboliten 12(S)-HAEA die Wirkdauer an Cannabinoid-Rezeptoren verlängert (28).
Daher dürfen bei der funktionellen Betrachtung des Endocannabinoid-Systems diese sehr aktiven
sekundären Metaboliten nicht unberücksichtigt bleiben

Vielfältige Funktionen im ZNS
Im ZNS sind Endocannabinoide an vielen physiologischen Prozessen wie Schmerzverarbeitung,
Motorik, Emotion, Appetitregulation und Nahrungsaufnahme beteiligt. Die Bedeutung des neuronalen
Endocannabinoid-Systems ist mit der regional stark unterschiedlichen Expression von CB1-
Rezeptoren assoziiert, die besonders in der Substantia nigra, im Globus pallidus, Hippocampus und
Cerebellum lokalisiert sind (8).
Im Hippocampus und Cerebellum sind Endocannabinoide wahrscheinlich am retrograden Signalling
beteiligt. Das heißt, sie werden nach Depolarisation ausgeschüttet, diffundieren rückwärts durch den
synaptischen Spalt und supprimieren präsynaptisch die Signalübertragung von inhibitorischen GABAergen
Nervenzellen. Dieser Mechanismus scheint eine wichtige Rolle bei der Langzeitpotenzierung
bei Lernprozessen zu spielen (20). Weiterhin sind Endocannabinoide an der Modulation von
Emotionen in der Amygdala, der Regulation motorischer Aktivität in den Basalganglien und der
zentralen Schmerzverarbeitung beteiligt.
Schutzfaktor im ZNS
Neben ihrer Beteiligung an diesen physiologischen Prozessen schützt das Endocannabinoidsystem
wahrscheinlich bei Schadensereignissen im ZNS. Darunter kann sowohl ein direkter Schutz
verstanden werden, indem Endocannabinoide über CB1-Rezeptoren kortikale Hauptneurone vor
exzitotoxischer Schädigung bewahren (19), als auch ein indirekter Schutz über das Immunsystem des
ZNS. Hier bewirken Endocannabinoide die Migration von Mikrogliazellen (15), hemmen aber die
Produktion des proinflammatorischen Zytokins TNF-a(14) und des zytotoxischen Stickstoffmonoxids
(NO) (29). Man vermutet daher, dass die unter Entzündungsbedingungen produzierten
Endocannabinoide Mikrogliazellen rekrutieren (15, 30), dann aber lokal eine gewebeschädliche
Überaktivierung unterdrücken, also eine Überaktivierung des Immunsystems im ZNS verhindern.
Auch in Astrozyten hemmen Endocannabinoide die Produktion von TNF-a (31) und von NO (16),
während die Freisetzung des Th2-Zytokins IL-6 verstärkt wird (32). In Oligodendrozyten schützt eine
Stimulierung von Cannabinoid-Rezeptoren (16). Wahrscheinlich wirken Endocannabinoide im ZNS
nicht allein über CB1- und CB2-Rezeptoren, sondern auch über bisher nicht identifizierte Rezeptoren
oder andere Mechanismen (14).

Regulation der Immunzellen
Im Immunsystem wirkt eine CB2-Rezeptorstimulation grundsätzlich inhibitorisch (7). Molekulare Grundlage ist dabei die Hemmung der Adenylatcyclase-Aktivität (17), der Proteinkinase A und der Transkriptionsfaktoren NF-AT und AP-1. In Monozyten und Makrophagen hemmen Endocannabinoide CB2-vermittelt die Freisetzung der Zytokine TNF-a, IL-1b (33), IL-6 und IL-8 (34, 35). Endocannabinoide wie AEA und 2-AG scheinen die NO-Freisetzung zu stimulieren (36), während exogenes THC diese hemmt (37). Darüber hinaus war THC in der Lage, in Makrophagen den apoptotischen Zelltod zu induzieren (38). In T-Zellen induziert THC einen Th1/Th2-Shift (Suppression von IFN-g und IL-12, Induktion von IL-4),
der über CB1- und CB2-Rezeptoren vermittelt wird (39). Untersuchungen zur Proliferation von B- und T-Lymphozyten sind noch widersprüchlich (7) und lassen biphasische Effekte vermuten, nämlich eine Proliferationsförderung durch nanomolare Konzentrationen und eine Hemmung durch mikromolare und höhere Konzentrationen (40). Mehrere Studien bestätigten außerdem eine Suppression der NKZell- Funktion durch THC (41).  Insgesamt lassen die zellbiologischen Untersuchungen eine immunmodulatorische Wirkung von Endocannabinoiden klar erkennen. Zusammengefasst kann vermutet werden, dass Endocannabinoide durch Chemotaxis (15, 42) Immunzellen zum Ort einer Schädigung locken und aktivieren, dabei aber gleichzeitig deren gewebeschädliche Überaktivierung verhindern. Zusätzlich regulieren Immunzellen ihrerseits die lokalen Gewebekonzentrationen von Endocannabinoiden durch Synthese und Abbau.
Antiproliferative Effekte
In-vitro-Studien in Mammakarzinomzellen haben gezeigt, dass bereits eine Behandlung mit geringen
Konzentrationen von Endocannabinoiden die Zellproliferation vollständig unterbrechen kann (43).
Dieser Effekt wird durch den CB1-Rezeptor vermittelt, der in humanen Mamma- und Prostatatumorzellen im Vergleich zum gesunden Gewebe deutlich überexprimiert vorliegt (44). Dabei kommt es sowohl zu einer Aktivierung der Raf-1/ERK-Signalkaskade als auch zu einer Hemmung der Adenylatcyclase (45). Neben der antiproliferativen Wirkung von Endocannabinoiden gilt auch ihre Beteiligung am apoptotischen Zelltod als erwiesen. In Zellkultursystemen können Cannabinoide den apoptotischen Tumorzelltod von Gliom- (46, 47), Astrozytom- (46), Neuroblastom- (46, 48) und Phäochromozytomzellen (49) auslösen. In Zellen des Immunsystems, die in erster Linie den CB2- Rezeptor exprimieren, konnte eine THC-Behandlung ebenfalls Apoptose auslösen (50), vermutlich über eine Herunterregulation des antiapoptotischen Proteins Bcl2 (38).

Vielfältige Funktionen im ZNS
Im ZNS sind Endocannabinoide an vielen physiologischen Prozessen wie Schmerzverarbeitung,
Motorik, Emotion, Appetitregulation und Nahrungsaufnahme beteiligt. Die Bedeutung des neuronalen
Endocannabinoid-Systems ist mit der regional stark unterschiedlichen Expression von CB1-
Rezeptoren assoziiert, die besonders in der Substantia nigra, im Globus pallidus, Hippocampus und
Cerebellum lokalisiert sind (8).
Im Hippocampus und Cerebellum sind Endocannabinoide wahrscheinlich am retrograden Signalling
beteiligt. Das heißt, sie werden nach Depolarisation ausgeschüttet, diffundieren rückwärts durch den
synaptischen Spalt und supprimieren präsynaptisch die Signalübertragung von inhibitorischen GABAergen
Nervenzellen. Dieser Mechanismus scheint eine wichtige Rolle bei der Langzeitpotenzierung
bei Lernprozessen zu spielen (20). Weiterhin sind Endocannabinoide an der Modulation von
Emotionen in der Amygdala, der Regulation motorischer Aktivität in den Basalganglien und der
zentralen Schmerzverarbeitung beteiligt.
Schutzfaktor im ZNS
Neben ihrer Beteiligung an diesen physiologischen Prozessen schützt das Endocannabinoidsystem
wahrscheinlich bei Schadensereignissen im ZNS. Darunter kann sowohl ein direkter Schutz
verstanden werden, indem Endocannabinoide über CB1-Rezeptoren kortikale Hauptneurone vor
exzitotoxischer Schädigung bewahren (19), als auch ein indirekter Schutz über das Immunsystem des
ZNS. Hier bewirken Endocannabinoide die Migration von Mikrogliazellen (15), hemmen aber die
Produktion des proinflammatorischen Zytokins TNF-a(14) und des zytotoxischen Stickstoffmonoxids
(NO) (29). Man vermutet daher, dass die unter Entzündungsbedingungen produzierten
Endocannabinoide Mikrogliazellen rekrutieren (15, 30), dann aber lokal eine gewebeschädliche
Überaktivierung unterdrücken, also eine Überaktivierung des Immunsystems im ZNS verhindern.
Auch in Astrozyten hemmen Endocannabinoide die Produktion von TNF-a (31) und von NO (16),
während die Freisetzung des Th2-Zytokins IL-6 verstärkt wird (32). In Oligodendrozyten schützt eine
Stimulierung von Cannabinoid-Rezeptoren (16). Wahrscheinlich wirken Endocannabinoide im ZNS
nicht allein über CB1- und CB2-Rezeptoren, sondern auch über bisher nicht identifizierte Rezeptoren
oder andere Mechanismen (14).

Regulation der Immunzellen
Im Immunsystem wirkt eine CB2-Rezeptorstimulation grundsätzlich inhibitorisch (7). Molekulare
Grundlage ist dabei die Hemmung der Adenylatcyclase-Aktivität (17), der Proteinkinase A und der
Transkriptionsfaktoren NF-AT und AP-1.
In Monozyten und Makrophagen hemmen Endocannabinoide CB2-vermittelt die Freisetzung der
Zytokine TNF-a, IL-1b (33), IL-6 und IL-8 (34, 35). Endocannabinoide wie AEA und 2-AG scheinen die
NO-Freisetzung zu stimulieren (36), während exogenes THC diese hemmt (37). Darüber hinaus war
THC in der Lage, in Makrophagen den apoptotischen Zelltod zu induzieren (38).
In T-Zellen induziert THC einen Th1/Th2-Shift (Suppression von IFN-g und IL-12, Induktion von IL-4),
der über CB1- und CB2-Rezeptoren vermittelt wird (39). Untersuchungen zur Proliferation von B- und
T-Lymphozyten sind noch widersprüchlich (7) und lassen biphasische Effekte vermuten, nämlich eine
Proliferationsförderung durch nanomolare Konzentrationen und eine Hemmung durch mikromolare
und höhere Konzentrationen (40). Mehrere Studien bestätigten außerdem eine Suppression der NKZell-
Funktion durch THC (41).
► Insgesamt lassen die zellbiologischen Untersuchungen eine immunmodulatorische Wirkung von
Endocannabinoiden klar erkennen. Zusammengefasst kann vermutet werden, dass
Endocannabinoide durch Chemotaxis (15, 42) Immunzellen zum Ort einer Schädigung locken und
aktivieren, dabei aber gleichzeitig deren gewebeschädliche Überaktivierung verhindern. Zusätzlich
regulieren Immunzellen ihrerseits die lokalen Gewebekonzentrationen von Endocannabinoiden durch
Synthese und Abbau.
Antiproliferative Effekte
In-vitro-Studien in Mammakarzinomzellen haben gezeigt, dass bereits eine Behandlung mit geringen
Konzentrationen von Endocannabinoiden die Zellproliferation vollständig unterbrechen kann (43).
Dieser Effekt wird durch den CB1-Rezeptor vermittelt, der in humanen Mamma- und Prostatatumorzellen im Vergleich zum gesunden Gewebe deutlich überexprimiert vorliegt (44). Dabei
kommt es sowohl zu einer Aktivierung der Raf-1/ERK-Signalkaskade als auch zu einer Hemmung der
Adenylatcyclase (45).
Neben der antiproliferativen Wirkung von Endocannabinoiden gilt auch ihre Beteiligung am
apoptotischen Zelltod als erwiesen. In Zellkultursystemen können Cannabinoide den apoptotischen
Tumorzelltod von Gliom- (46, 47), Astrozytom- (46), Neuroblastom- (46, 48) und
Phäochromozytomzellen (49) auslösen. In Zellen des Immunsystems, die in erster Linie den CB2-
Rezeptor exprimieren, konnte eine THC-Behandlung ebenfalls Apoptose

Wie töten Endocannabinoide?
Die durch Cannabinoide ausgelöste Apoptose wird über die vermehrte Bildung von Ceramid, einem
Second-messenger-Lipidmolekül, eingeleitet (51). Erhöhte Ceramidkonzentrationen aktivieren dann
die Raf-1/ERK-Signalkaskade (52), wobei die endgültige Entscheidung über das Schicksal der Zelle
von der Dauer des jeweiligen Stimulus abhängt. Zur Apoptose kommt es nur, wenn Ceramid über
einen längeren Zeitraum einwirkt (52).
Der CB1-Rezeptoragonist Arvanil induziert Apoptose unabhängig von der Zellzyklusphase über den
FADD(Fas-associated death domain)-Signalweg und eine Aktivierung der Effektorcaspasen 8, 7 und 3
(53). In Phäochromozytomzellen induziert AEA eine Überproduktion von Superoxid-Radikalen, die
neben bisher noch unbekannten Signalen letztendlich zu einer Caspase-3-Akkumulation führen (49).
Dieser Effekt wird durch das Antioxidans N-Acetylcystein blockiert.
In neuronalen PC12-Zellen löst AEA den apoptotischen Zelltod Mitochondrien-assoziiert über eine
Aktivierung des p38/MAPK-Signalwegs bei gleichzeitiger Freisetzung von Cytochrom c aus (54)
Therapeutische Eingriffe
Die neu erkannte Rolle des Endocannabinoid-Systems im Immunsystem und bei der Regulation von
Proliferation und Apoptose eröffnet prinzipiell die Möglichkeit einer therapeutischen Intervention.
Neben Cannabis, einem Gemisch von etwa 60 verschiedenen natürlichen Cannabinoiden, stehen
Delta-9-Tetrahydrocannabinol (THC, Dronabinol) und das synthetische THC-Analogon Nabilon
(Cesamet®, Nabilone®), ein Dibenzopyran, zur Verfügung. Beide Stoffe sind in den USA, Kanada und
Großbritannien zur Behandlung von Erbrechen und Kachexie bei Tumor- und HIV-Patienten
zugelassen.
Da Dronabinol und Nabilon sowohl an CB1- als auch an CB2-Rezeptoren angreifen, sind sie
grundsätzlich nicht sehr spezifisch. Als partielle Agonisten können sie zudem mit dem endogenen
Cannabinoid-System wechselwirken. Einen Ansatz zur Lösung dieser Problematik könnte die
Entwicklung von Hemmstoffen der Endocannabinoid abbauenden Enzyme eröffnen. Derartige
Hemmstoffe würden die Wirkung endogener Cannabinoide verstärken, und zwar spezifisch am Ort
ihrer Entstehung.
Aus der Gruppe der Cannabinoid-Rezeptorantagonisten wird derzeit SR141716 (Rimonabant) in
mehreren klinischen Studien zur Behandlung des Übergewichts und in der Raucherentwöhnung
getestet. Eine Übersicht über pharmakologische Agonisten und Antagonisten an Cannabinoid-
Rezeptoren zeigt die Tabelle 1 [aus technischen Gründen nur in der Druckausgabe]. Diese
Substanzen sind allerdings bis auf THC und Dibenzopyran noch nicht zugelassen.

Immunsuppression möglich
Erste empirische Hinweise auf eine klinische Immunsuppression durch Cannabinoide ergaben sich
aus dem gehäuften Auftreten von Herpes simplex bei Marihuana-Rauchern (55). Bisherige Studien
über die Wirkung von exogen zugeführten Cannabinoiden auf das menschliche Immunsystem
zeichneten ein eher widersprüchliches Bild. Bei Marihuana-Rauchern wurde in einer Studie eine
verminderte Lymphozytenproliferation gefunden (56), in einer anderen nicht (57). T-Lymphozyten
waren in einer Studie reduziert (58), in einer anderen nicht (59). Eine umfassende immunologische
Funktionsdiagnostik bei HIV-Patienten erbrachte keine Hinweise auf eine klinisch relevante
Immunsuppression unter einer 21-tägigen Dronabinol-Therapie (60).
Bei der Interpretation dieser Studien müssen bei chronischen Marihuana-Rauchern zusätzliche
Faktoren wie Lebensgewohnheiten, Ernährung, Konsum anderer Drogen oder Pharmaka ausreichend
kontrolliert und berücksichtigt werden. Zudem wurde in allen, auch den in Tabelle 2 [aus technischen
Gründen nur in der Druckausgabe] zitierten Studien ein Cannabinoid systemisch und nicht lokal
verabreicht. Cannabinoide sind jedoch lipophile Substanzen mit einer starken Eiweißbindung; daher
werden bei oraler Aufnahme Serumkonzentrationen im nanomolaren Bereich erreicht und der
Wirkstoff dann schnell ins Gewebe umverteilt. Die durch perorale Zufuhr erreichbaren Plasmaspiegel
liegen deutlich unterhalb der in Zell- und Gewebekultursystemen gemessenen oder verwendeten
Konzentrationen. Das Endocannabinoid-System ist ein lokal wirksames Regulationssystem im Nerven- und
Immunsystem. Daher ist es zweifelhaft, ob bei exogener Cannabinoidgabe überhaupt lokal wirksame
Konzentrationen erreicht werden. So werden beispielsweise nur bei inhalativer Aufnahme
Spitzenkonzentrationen von etwa 0,3 μmol/l in den Alveolen erreicht, die dann tatsächlich die
Phagozytosefähigkeit von Alveolarmakrophagen deutlich verringern (61).
► Es besteht die grundsätzliche Gefahr, dass das Endocannabinoid-System durch systemische
Cannabinoidgaben möglicherweise gar nicht oder sogar im unerwünschten Sinn moduliert wird. So
können natürliche Cannabinoide nach peroraler Gabe als inverse Agonisten oder sogar als
Antagonisten wirken (62).
Die meisten Daten zur klinischen Wirksamkeit von THC wurden am Modell der experimentellen
Autoimmun-Enzephalomyelitis (EAE) gewonnen, einem Tiermodell der Multiplen Sklerose. Hier kann
THC die volle Entwicklung des klinischen Krankheitsbildes verhindern (63, 64) und die entzündliche
Infiltration des Rückenmarks supprimieren (63). Weitere Hinweise auf eine antiinflammatorische
Wirkung ergaben sich aus der Wirksamkeit von CB2-Rezeptoragonisten und -antagonisten im EAEModell
(64). CB1-Knockout-Mäuse erholen sich nach Induktion einer EAE nur verzögert und erleiden
eine stärkere neuronale Schädigung (65)
Bei der Theiler´s murine encephalomyelitis virus (TMEV)-Erkrankung, einer vom Immunsystem des
ZNS getragenen demyelinisierenden Erkrankung, verbesserten die Cannabinoid-Rezeptoragonisten
WIN55121-2, ACEA und JWH-015 die motorische Funktion, reduzierten die Zahl aktivierter Mikroglia
und von CD4+-T-Zellen, dämpften die MHC-II-Expression und verstärkten die Remyelinisierung im
Rückenmark (66). Unter WIN55121-2 besserte sich die klinische Symptomatik, die Expression
proinflammatorischer Zytokine ging zurück (67).
Klinisch-kontrollierte Studien zur Wirksamkeit exogener Cannabinoide (THC, Cannabis, Nabilon) bei
der Multiplen Sklerose erbrachten in der Mehrzahl günstige Effekte, vor allem auf das motorische
System und die Schmerzverarbeitung. Direkte Effekte auf die zu Grunde liegenden immunologischen
Prozesse konnten nicht nachgewiesen werden. Auch bei anderen pathologischen Schmerzzuständen
gibt es eine günstige Wirkung auf die Schmerzverarbeitung.
In Schmerzmodellen beim Tier reduzieren Cannabinoide die Allodynie und Hyperalgesie, darunter bei
neuropathischem und inflammatorischem Schmerz sowie Tumorschmerz. Diese analgetischen Effekte
sind vermutlich sowohl zentral als auch peripher bedingt; man postuliert eine Hemmung der
Freisetzung von Transmittern primär-afferenter Neurone (68) oder eine Aktivierung deszendierender
modulatorischer Projektionen (69).
Einen interessanten neuen Aspekt eröffneten aktuelle Befunde, wonach die purinerge Stimulation der
spinalen Mikroglia entscheidend an der Entstehung des pathologischen Schmerzes beteiligt ist (70).
So ist bei der pathologischen Schmerzverarbeitung funktionell keine klare Trennung von Nerven- und
Immunsystem mehr möglich.
► Insgesamt sind die tierexperimentellen Studien zur therapeutischen Wirksamkeit eines Eingriffs in
das Immunsystem über das Endocannabinoid-System sehr viel versprechend. Leider liegen bisher,
mit Ausnahme eines Mausmodells zur Colitis ulcerosa (71), praktisch keine Erkenntnisse zur
Wirksamkeit bei entzündlichen Erkrankungen außerhalb des ZNS vor. Bei der Interpretation der Daten
muss man berücksichtigen, dass Cannabinoide auf das Immunsystem bei Nagern vermutlich weitaus
stärker einwirken als beim Menschen, da Nagetiere eine viel stärkere CB2-Expression aufweisen (72).
Klinisch-kontrollierte Studien zur Effektivität von exogenen Cannabinoiden bei immunologischen
Erkrankungen am Menschen fehlen bisher.

Tumortherapie mit Cannabinoiden?
Die Antitumor-Wirkung von Endocannabinoiden wird auf eine Hemmung der Zellteilung und/oder die
Auslösung des apoptotischen Zelltods zurückgeführt, wobei anscheinend gesunde und transformierte
Zellen unterschiedlich beeinflusst werden (73).
Das Rauchen von Marihuana führte zu einem deutlichen Rückgang von Sarkomgeschwulsten (74).
Neben den Effekten am CB1-Rezeptor stoppt die selektive Aktivierung des CB2-Rezeptors die
Proliferation in Tumorzellen (44). Es gibt jedoch auch klinische Hinweise auf eine tumorfördernde
Wirkung endogener Cannabinoide. So begünstigte beispielsweise die Behandlung mit THC das
Wachstum von Lungentumoren, was als Folge der Schädigung des Bronchialepithels durch
Marihuanarauch (75) oder über eine CB2-Rezeptor-vermittelte Immunsuppression erklärt werden
kann.
Interessanterweise gelang es in vivo, eine Regression maligner Gliome zu erzielen (44, 52). Ratten
mit malignen Gliomen, denen THC appliziert wurde, hatten eine deutlich bessere Prognose als
unbehandelte Tiere; bei etwa 30 Prozent der Tiere waren die Tumoren sogar vollständig eradiziert.
Ebenso gelang es mit einer wiederholten intratumoralen Gabe niedriger Dosen eines Anandamid Analogons, das Tumorwachstum bei Mäusen, denen zuvor Ras-transformierte Tumorzellen appliziert
worden waren, signifikant zu reduzieren (76). Der Antitumor-Effekt konnte mit selektiven CB1-
Rezeptorantagonisten vollständig aufgehoben werden.
► Der Nachweis einer Beteiligung des Cannabinoid-Rezeptorsystems an der Induktion der Apoptose
in Lymphomen und Gliomen könnte die Basis für neue Tumortherapien darstellen. Klinische Studien
zu Cannabinoiden in der Tumortherapie liegen bislang jedoch nicht vor.

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